药讯|国内NTRK融合基因突变药物临床试验汇总
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别代表染色体上三个不同的基因位点。
正常情况下他们各司其职，其中：NTRK1基因编码TRKA，与神经营养因子（NGF结合）；NTRK2基因编码TRKB，与脑源性神经营养因子（BDNF）和神经营养因子4（NT-4）结合；NTRK3基因编码TRKC，与神经营养因子3（NT-3）结合。
如果任何一个位点的基因和其他的基因发生了融合突变，那么就会导致下游信号通路的异常，进一步的后果就是会驱动肿瘤的发生，目前3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是实体肿瘤（包括肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌和肉瘤）的致癌因素。NTRK融合在常见癌症类型如结肠癌和肺癌中出现的频率很低，均不足5%；在部分罕见癌症类型如先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌种中有极高的突变率，个别癌种出现频率大于90%，因此具有极高的临床应用价值。
2018年11月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）加快批准了larotrectinib（拉罗替尼，拜耳-LOXO），用于治疗无已知耐药突变、广泛转移、手术治疗效果不佳、无替代治疗方法、或者治疗后疾病进展的NTRK融合阳性晚期复发性实体瘤的成人和儿童患者。并且有效率可达81%，Larotrectinib是首个治疗不论肿瘤来源的小分子靶向药。
2019年8月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）加快批准entrectinib（恩曲替尼，罗氏）用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，以及具有ROS1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。研究结果显示54例NTRK融合阳性实体瘤患者的总缓解率（ORR）为57.4％，在晚期ROS1阳性NSCLC 患者中，ORR为77.4％。
研究试验数据显示，拉罗替尼有效率达81%，恩曲替尼有效率为57.4%
目前国内很多公司也对NTRK基因融合展开了相关的临床试验：
试验一罗氏Entrectinib胶囊
一、试验项目
二、试验目的
通过BICR评估，确定携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的每类实体瘤患者人群（篮子）接受Entrectinib治疗后的客观缓解率（ORR）
三、试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
四、入组标准
1.经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，而且根据核酸类诊断检测方法进行检测，该肿瘤携带一种预计分别转化成具有一个功能性TrkA/B/C、ROS1或ALK激酶结构域的融合蛋白的NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排，且不同时存在第二种致癌因素（例如EGFR、KRAS）
2.根据当地采用RECIST v1.1进行的评估，疾病可测量
3.无症状或既往接受过治疗并得到控制的CNS累及（包括软脑膜癌病）患者允许入组
4.允许既往抗癌治疗（对于肿瘤携带对应基因突变的患者，不包括已批准的或试验用Trk、ROS1或ALK [仅NSCLC患者]抑制剂）
5.开始给予Entrectinib治疗时，既往化疗或小分子靶向治疗的用药时间必须至少分别过去2周或5个半衰期（以更短者为准）、抗体导向治疗的用药时间必须已至少过去4周
6.年龄≥18岁
7.ECOG≤2且最短预期寿命至少为4周
8.肝功能充分
9.能够不用咀嚼、碾碎或打开胶囊吞服Entrectinib
五、终点指标
主要终点：通过BICR评估，确定携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的每类实体瘤患者人群（篮子）接受Entrectinib治疗后的客观缓解率（ORR）
次要终点：通过BICR评估，确定携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的每类实体瘤患者人群（篮子）接受Entrectinib治疗后的缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR）和临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）、安全性和有效性
试验二苏州韬略生物TL118胶囊
一、试验项目
二、试验目的
主要研究目的：评价TL118胶囊在NTRK基因融合的晚期恶性实体瘤患者的安全性和耐受性，探索最大耐受剂量（MTD），并确定Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D）。
次要研究目的：（1）评价TL118胶囊单药治疗的药代动力学特征。（2）初步评价TL118胶囊的抗肿瘤疗效。
三、试验设计
试验分类：安全性
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
四、入组标准
1、年龄≧18岁，性别不限。
2、经病理组织学和/或细胞学确诊的局部晚期或转移性恶性实体瘤患者，经标准治疗失败，或无标准治疗，或现阶段不适用标准治疗。
3、既往检测存在NTRK基因融合突变。
4、至少有一个可评估的肿瘤病灶。
5、ECOG体力评分0-2分。
五、终点指标
最大耐受剂量（MTD）/II期临床试验推荐剂量（PR2D）、剂量限值毒性（DLT）发生情况和频率、不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）发生情况和频率
试验三拜耳LOXO-101
一、试验项目
二、试验目的
本研究是验证Larotretinib在儿童肿瘤患者中的安全性。该肿瘤必须存在特定(NTRK)基因改变。研究药物限制肿瘤细胞中NTRK基因的活性而治疗肿瘤。研究的第一部分(I期)验证儿童受试者中，剂量的安全性，药物在体内的吸收和改变，对于肿瘤的作用。第二部分(II期)主要目的是药物治疗的作用及其时长。
三、试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：I、II期
设计类型：单臂试验
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
四、入组标准
1.I期：在C1D1，患者从出生至21岁间，有局部晚期或转移性实体瘤或原发性CNS肿瘤，且肿瘤复发、进展或对现有治疗无应答，没有标准的或可用的系统性治愈性疗法；或：刚出生及更大的婴儿，被诊断为恶性肿瘤且已有记录证实NTRK融合基因，肿瘤已进展或对现有疗法无应答，且无标准的或可用的治愈性疗法。或：研究者认为通过损伤外形手术或截肢才能实现完整手术切除的局部晚期IFS患者。
2.I期剂量递增队列已完成入组。
3.期剂量扩展：除上述入选标准外，有资格入组本队列的患者必须是有记录证实NTRK融合基因的恶性肿瘤患者，IFS、CMN或SBC患者除外。入组本队列的IFS、CMN或SBC患者需有通过FISH或RT-PCR检测出ETV6重排或通过NGS检测出NTRK融合的证据。
4. II期：-C1D1时刚出生及更大的患有局部晚期或转移性IFS的婴儿患者，局部晚期IFS患者需经研究者判断后认为通过损伤外形手术或截肢方可达到完整的手术切除。或：C1D1时刚出生至21岁的局部晚期或转移性实体瘤或原发性CNS肿瘤患者，肿瘤已复发、已进展或对现有疗法无应答，并且无标准的或可用的全系统性治愈性疗法，已证实NTRK融合基因（或为IFS、CMN或SBC时有通过FISH或RT-PCR证实ETV6重排或通过NGS证实NTRK融合基因）（通过CLIA或其他类似认证实验室常规进行的分子检测确定）。NTRK融合基因阳性良性肿瘤患者也有入组资格。或：（包括扩展阶段）肿瘤诊断为儿童患者的典型组织学类型和NTRK融合基因的21岁以上的潜在患者，在当地研究中心的研究者与申办者的医学监查员进行讨论后可考虑入组。
5.原发性CNS肿瘤或脑转移患者
6.Karnofsky（≥16岁）或Lansky（<16岁）体力状态评分至少为50
7.具有足够的血液学功能
8.肝肾功能正常
五、终点指标
主要终点：I期受试者发生不良事件的例数、不良事件持续的时间，II期由独立放射学审查委员会测定最佳总缓解率
试验四拜耳硫酸Larotrectinib口服液
一、试验项目
二、试验目的
这项研究是为了验证不同类型的肿瘤对Larotrectinib的疗效。这些肿瘤必须存在一种特定的基因变化(NTRK1, NTRK2或NTRK3)。Larotrectinib是一种试验性的药物，可以阻止这些NTRK基因在癌细胞中的作用，因此可以用来治疗肿瘤。
三、试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
四、入组标准
1．通过分子学方法检测出NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因的局部晚期或转移性恶性肿瘤。
2．受试者必须接受过适合其肿瘤类型和疾病分期的既往标准疗法，或者经研究者判断不太可能耐受相应的标准治疗或获得有临床意义的获益
3．受试者必须有至少一个RECIST 1 .1定义的可测量病灶
五、终点指标
主要终点：由独立放射学审查委员会测定最佳总缓解率
此前，葆元生物医药旗下小分子酪氨酸激酶抑制剂在研药物AB-106胶囊也获得2项临床试验默示许可。一项拟开展的适应症为携带NTRK1、NTRK2、NTRK3融合基因的不分瘤种的实体瘤；另一项拟开展适应症为携带ROS1融合基因的非小细胞肺癌（NSCLC）。
图片来源：CDE官网截图
AB-106是一款口服、高选择性的ROS1与NTRK双靶点小分子抑制剂。2018年底葆元医药从日本第一三共株式会社独家引进，并成为其研发管线中的优先资产。根据葆元生物早期临床试验结果显示，AB-106具有以下特点：
对ROS1及NTRK1-3具有高效抑制作用，对克唑替尼的主要耐药位点ROS1 G2032R同样具有高效抑制作用。
安全性好，应答率高，有效持续时间长 ， 带给病人更长的无疾病进展生存期。
对克唑替尼治疗失败的ROS1阳性非小细胞肺癌患者及脑转移患者也有疗效。
跨癌种，有ROS1或NTRK融合突变就可适用。
目前，AB-106已经在日本和美国完成了1期临床试验，用于治疗含有ROS1或NTRK融合基因实体瘤和神经内分泌肿瘤患者，并计划于2020年第一季度在中国和美国开展2期临床试验。
目前国内外处于临床研究阶段的NTRK融合靶向药物非常之多，更让大众人群意识到基因检测的重要性。
我们的NTRK检测产品可覆盖检测NTRK1、NTRK2和NTRK3融合突变的全部区域，Onco-Truth肿瘤个体化用药基因检测PANEL，检测包含NTRK基因全部外显子与断裂区附近内含子区域（注意NTRK2和NTRK3的intron覆盖区域就高达0.25M)， 将绝大部分融合模式收入囊中！
我们的信念：”智慧赋予希望”！
我们的目标："描绘本真，健康护航"！
